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中文名称 西他列汀
英文名称 Sitagliptin
中文别名 (3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮;(3R)-3-氨基-1-(3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-三唑并(4,3-a)吡嗪-7-基)-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮
CAS RN 486460-32-6;790712-60-6
分 子 式 C16H15F6N5O
分 子 量 407.3136
西他列汀的合成
有权阅读公开文献
申请号：201080031317.1
申请日：2010-05-10
摘要：本发明涉及用于制备对映体富集的β‑氨基酸衍生物如β‑氨基酯以合成对映体富集的生物活性分子如西他列汀的新方法。关键步骤涉及用扁桃酸拆分外消旋物。
申请人：基因里克斯(英国)有限公司
地址：英国赫特福德郡
发明(设计)人：维纳亚克·戈文德·戈雷马赫什库马·加达卡尔普里扬卡·博斯勒苏雷什·辛德
主分类号：C07D487/04(2006.01)I
分类号：C07D487/04(2006.01)I C07C227/16(2006.01)I C07C227/34(2006.01)I C07C229/34(2006.01)I A61P3/10(2006.01)I A61K31/4985(2006.01)I
磷酸西格列汀片是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺脲类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀片主要通过配合运动和饮食控制实现对2型糖尿病患者的血糖控制。
捷诺维®（西格列汀片），是强效、高选择性的DPP-4酶抑制剂，主要用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。本品单药或与二甲双胍联合治疗的推荐剂量为100mg每日一次。
2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是导致心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)死亡的一个重要原因，传统的降糖药仅降低血糖和T2DM微血管合并症，对大血管合并症影响较少。以往大规模多中心随机双盲临床试验的证据显示，强化血糖控制仅使主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)的危险降低9%、肾脏事件降低20%和眼合并症降低13%。
一、吡格列酮
吡格列酮属噻唑烷二酮类，是过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的激动剂。吡格列酮通过刺激PPAR-γ增强机体对胰岛素的敏感性。临床研究显示，吡格列酮在增加机体对胰岛素敏感性，降低血糖的同时，对心血管、心律失常和脑卒中有保护作用。
目前临床证据显示，对基线无CVD的T2DM患者，吡格列酮能预防心血管事件(cardiovascular event，CVE)和降低病死率，特别是糖尿病肾病患者；此外，缺血性脑卒中或暂时性脑缺血等高风险患者亦可获益。荟萃分析发现，吡格列酮能降低临床表现为心血管疾病患者的复发性MACE、卒中或心肌梗死的风险，对心血管有保护作用。回顾性队列研究汇总分析显示，吡格列酮显著降低心血管和非心血管死亡危险。吡格列酮可使糖尿病患者发生心房颤动(AF)的风险降低30%，而且不论是新发还是复发AF，均显著获益。吡格列酮预防糖尿病患者发生AF，可能是通过降低糖尿病诱导的心房结构和电生理重构来实现的。
此外，近期发生过缺血性卒中或暂时性脑缺血的患者，接受吡格列酮治疗可降低再发卒中或心肌梗死的风险；且卒中或心肌梗死风险越高获益越大。吡格列酮可预防胰岛素抵抗的非糖尿病的缺血性卒中风险，降低近期脑血管事件后急性冠状动脉综合征的发生率，吡格列酮在预防特发性1型心肌梗死上具有最明显的效果。
吡格列酮对心血管保护作用的可能机制：一方面可抑制糖尿病导致的血管内皮细胞炎症反应。还可通过激活血管PPAR-γ，发挥抗炎和心血管保护作用。此外，吡格列酮可通过抑制晚期糖基化终末产物受体(RAGE)信号传递系统而发挥抗动脉粥样硬化作用。还有研究显示，吡格列酮与糖尿病患者血液中的瘦素水平有关。
二、二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidase 4，DPP-4)抑制剂
胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是由空肠末端、回肠、结肠的细胞在摄食和神经内分泌刺激下分泌的一种激素，具有促进胰岛素释放的作用，当葡萄糖浓度升高时，分泌增强。食物中的糖类和脂类对GLP-1的刺激作用最强。体内GLP-1半衰期非常短，几分钟后即被DPP-4水解，降解为没有活性的物质。DPP-4抑制剂(DPP-4i)可以抑制DPP-4水解酶的活性，使GLP-1作用时间延长，通过胃肠道调节糖代谢而发挥降低血糖的作用。
目前研究发现，DPP-4i对T2DM患者的心血管作用为中性，既不增加也不降低心血管风险；而对肾脏有一定的保护作用。DPP-4i对心力衰竭的作用有一定差异，沙格列汀可使T2DM患者因心力衰竭住院的风险显著升高，而维格列汀和西格列汀不增加T2DM患者因心力衰竭住院的风险。荟萃分析发现，在短期内DPP-4i不增加T2DM患者MACE危险，并可降低T2DM患者卒中的风险。但也有研究结果显示，DPP-4i的使用与因心力衰竭住院风险增加相关，维达列汀和西他列汀相对更安全。DPP-4i对心血管的作用在基线有或无CVD的T2DM患者均一致。大规模队列研究证据显示，与磺脲类相比，DPP-4i可改善患者的心血管预后；DPP-4i对因心力衰竭住院无显著影响；对基线有心力衰竭患者的亚组分析显示，DPP-4i的使用与心力衰竭无关。
DPP-4i对心血管作用的可能机制：间质细胞趋化因子1可促使冠状动脉粥样斑块生长和不稳定，刺激有害的神经内分泌机制、促使心肌炎症和心肌纤维化。而DPP-4i可抑制干细胞化学激酶(stem cell chemokine)，从而抑制间质细胞趋化因子1，这可能是DPP-4i延缓动脉粥样硬化进展，稳定斑块，减少缺血性事件发生的一个可能机制。也有研究显示，维达列汀可逆转慢性心肌梗死鼠模型的氧化应激和心肌纤维化，改善心脏功能。
三、GLP-1受体激动剂
GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)通过模拟天然GLP-1激活GLP-1受体而发挥作用，且不易被DPP-4快速降解，延长了半衰期，增加了活性GLP-1在体内的浓度。
研究结果证实，利西拉肽和艾塞那肽对具有心血管高危因素的T2DM患者的心血管预后无显著影响，利拉鲁肽和索马鲁肽则有显著的心血管保护作用。对于不同的结果仍需新的随机试验来证实。度拉鲁肽对糖尿病心血管预后影响研究(REWIND试验)纳入了24个国家的370个医疗中心的9901例平均糖尿病病程10年且既往有CVD的T2DM患者，REWIND试验为国际性、女性比例高、既往有CVD、入选时糖化血红蛋白高的大规模临床试验，该研究结果最终将揭示全球范围内中年糖尿病患者使用GLP-1 RA对心血管是否有保护作用。
荟萃分析发现，GLP-1RA治疗可降低全因、心血管和心肌梗死死亡危险；但是，GLP-1RA治疗对致命性和非致命性心肌梗死、致命性和非致命性卒中、因心力衰竭和不稳定型心绞痛住院无显著影响。而利拉鲁肽可显著降低CVE、心血管死亡和全因死亡，索马鲁肽可显著降低CVE和非致命性卒中。在使用他汀治疗的日本T2DM患者中，GLP-1 RA能降低血清LDL-C。利拉鲁肽可以改善慢性心力衰竭患者的心功能。
GLP-1 RA对T2DM患者心脏保护作用的机制包括：GLP-1 RA抑制心肌缺血导致的氧化激活、炎症反应、细胞凋亡和心肌纤维化；GLP-1 RA可抑制斑块进展、改变斑块组成成分并稳定斑块。临床观察也发现，GLP-1RA通过抑制氧化应激作用，改善心房僵硬度和左心室张力。
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·药物-药物相互作用
本药可升高地高辛的血药浓度，故两者合用时应谨慎，适当监测患者，但无需调整地高辛的剂量。
·药物-食物相互作用
食物不影响本药的吸收。
来源/医药经济报
作者/宋一宁
一文盘点销售强劲的重磅新药
上市的新药中，有些一经推出便备受市场欢迎，甚至改写竞争格局，而有些则出师不利，在日渐激烈的市场竞争中“哑火”。
根据麦肯锡（McKinsey＆Co.）2014年对2003-2009年上市新药所做的分析，大约2/3的新药在上市后第一年未能达到销售预期。发现新的安全问题、制造与供应遇到困难、医生不愿尝试新的选择、竞争对手获取先发优势、营销低效、公司动荡造成管理出现混乱，或者仅仅是上市时机不好，都有可能造成新药初战不顺，进而令其市场前景黯淡无光。
FiercePharma根据获批上市后前4个完整季度的销售额高低，汇总出2017年以来上市后开局最强的十大“最猛”新药。
需要注意的是，较高的初始速度并不能确保最远的射程，比如吉利德（Gilead）的丙肝（HCV）药物Epclusa，作为首个治疗6种主要形式HCV的抗病毒药，自2016年6月获批上市后6个月，其销售额就高达17.5亿美元，但随着整个HCV市场萎缩，Epclusa在2019年仅实现了19.7亿美元收入，与上年持平，较上市后头一年的势头相去甚远。
同样，上市后前4个季度表现平平的药物也可能随着市场的发展和业内认知的变化，产生极强的“后劲”。例如诺华（Novartis）的心力衰竭药物Entresto，甫一上市就遭到怀疑，医生亦不愿开具处方，所以尽管该药销售额预期高达数十亿美元，但在上市后第一个全年（2016年）仅收入1.7亿美元。但到了2019年，其销售额达到17.3亿美元，同比增长超70％。
01、Mavyret：
搭上丙肝市场高增长末班车
Mavyret全疗程仅需8周治疗，而其他同类丙肝药需要12周。为了进一步凸显竞争优势，艾伯维（AbbVie）为Mavyret定价时显著低于竞争对手7万～8万美元，仅为26400美元。
这使得Mavyret初期的销售增长十分顺利。仅在2018年第一季度，Mavyret便创造了8.94亿美元销售额，比预期高出60%。当时艾伯维首席执行官认为该增长势头将持续很长一段时间，会帮助其填补因阿达木单抗（Humira）销售滑坡而产生的缺口。
然而事不尽人愿，Mavyret所搭上的是丙肝领域快速增长的最后一列火车。随着现有患者迅速康复，该用药领域在2015年达到顶峰，全球销售额约为230亿美元，此后一直呈下降趋势。Mavyret销售额也在2018年后三季度出现销售滑坡。2019年，Mavyret全球销售额为28.9亿美元，同比下降16％。
与此同时，2019年吉利德针对其丙肝药推出了授权的仿制药，标价为24000美元，直接对标Mavyret，抢回了一部分市场份额。去年5月，Mavyret在中国获批，进入1000万丙肝患者的蓝海市场，或许会获得新的增长机会。
02、Biktarvy：
最成功的抗HIV新药
吉利德的抗HIV三合一复方新药Biktarvy在上市后的第2个完整季度中，便迅速成为美国抗HIV治疗领域的领跑者。从前4个完整季度的销售情况来看，Biktarvy是最成功的抗HIV新药，销售额达到19.4亿美元。
吉利德采用突破性的小包装，使该药总重量仅为275毫克，大大减轻患者服药的心理负担。与此相比，来自葛兰素史克（GSK）的竞争者Triumeq为每片950毫克。并且，Biktarvy显示出高耐药性屏障，几乎没有药物相互作用信号，且在临床试验中显示出比Triumeq更低的副作用发生率。
但是，Biktarvy真正的竞争对手不是传统的三药或四药组合。2017年底，美国FDA批准了GSK的首款两药HIV合剂Juluca（多替拉韦/利匹韦林），随后在2019年4月，GSK另一款针对新诊断患者的两药合剂Dovato（度鲁特韦/拉米呋啶）获批上市。GSK认为两药疗法可减少患者长期接触多种药物成分而发生潜在的药物相互作用和副作用，并长期保持较高的病毒抑制作用。
关于“两药”和“三药”孰优孰劣，目前还缺乏长期大样本临床证据支持。在市场表现上，2019年Juluca和Dovato的总销售额为5.26亿美元，而Biktarvy高达47.4亿美元，且仍在快速增长。
03、Ocrevus：
增势强劲 将遇强敌
多发性硬化症（MS）药物奥瑞珠单抗（Ocrevus）被誉为罗氏 历史 上最成功的药物，上市第一年就在该领域取得了一席之地。这是首个用于难以治疗的原发性MS药物，其在复发性MS头对头试验中击败过默沙东（MSD）的Rebif，且比后者定价低25%。
罗氏的低价策略得到了回报，Ocrevus上市后前12个月就已获得7%的市场份额，其中约70%来自使用其他药物的患者的替换用药。
进入2019年，尽管有新的竞争者进入市场，例如诺华的西尼莫德（Siponimod）和默沙东的克拉屈滨（Cladribin），但罗氏的Ocrevus增长势头依然强劲。其全年销售额比2018年增长57%，达到37.1亿瑞士法郎。
未来，Ocrevus很快会面临诺华（Novartis）奥法木单抗（ofatumumab）的竞争，后者在降低复发率和减缓疾病复发以及致残方面超过赛诺菲（Sanofi）的Aubagio，并且口服给药的方式便于患者自我管理，这相对于注射给药的Ocrevus来说，或形成一定优势。
04、Shingrix：
太畅销以致产能不足
2017年以前，默沙东的Zostavax在带状疱疹预防方面占据了市场主导地位，而GSK的Shingrix一经推出，便打破了原有的市场格局。在上市12个月内便近乎跨过“重磅炸弹”门槛，且此后一直保持增长势头。
2018年3月中旬，即上市后仅5个月，Shingrix已经占据美国带状疱疹疫苗90%以上的市场。根据GSK的数据，到2018年底其市场占有率已经达到98%。
Shingrix巨大的市场需求不仅令业界备感惊讶，甚至GSK也措手不及。在2018年中期，Shingrix开始供不应求，GSK不得不限制订单并暂停其广告宣传。在产能严重拖后腿的情况下，Shingrix 2019年第四季度销售额同比增长一倍以上，达5.32亿英镑。
GSK目前正在着手建造新的生产基地，其透露，在新产能投入市场之前，Shingrix在2020年进一步销售增长的空间有限。
05、Spinraza：
与基因疗法争夺SMA市场
Spinraza用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），尽管每次注射价格高达12.5万美元，且患者在一开始需要隔14天、30天分别注射第一和第二针，然后每四个月注射一次，这样昂贵的定价引发了外界争议。但到2017年第二季度，该药销售额达到2.03亿美元，几乎是业内预测的3倍。
而随着参与治疗的患者纷纷进入剂量维持阶段，Spinraza的热度明显消退，在2017年第三季度销售额微跌至1.98亿美元。随后，该药受到诺华基因疗法Zolgensma的挤压，后者虽然更是“天价”，但一次给药即可终生治愈。
06、Skyrizi：
即将跻身“重磅炸弹”
虽然艾伯维的银屑病药物Skyrizi并非首款进入市场的IL-23抑制剂，但对强生（Johnson Johnson）的IL-12/23双抗特诺雅（Tremfya）与诺华的IL-17A抑制剂可善挺（Cosentyx）“后发制人”。Skyrizi在市场上快速上量，无疑对于艾伯维填补因Humira销售下滑造成的缺口有着重要意义。
Skyrizi的市场竞争优势之一是给药频率较低，只需在治疗开始时每隔一个月给药，两次后即可每隔12周注射一次。其临床数据亦令人信服，在Ⅲ期临床研究中，80%的患者身上90%的病变皮肤可在一年内恢复正常，60%的患者全身皮肤都会恢复 健康 。在长期的追踪研究中，发现72%的患者全身病变皮肤会在两年内恢复正常。
在2020年第一季度，Skyrizi销售额达到3亿美元，今年全年销售额或轻松超过10亿美元，一举进入“重磅炸弹”行列。艾伯维如今在致力于扩展Skyrizi的适应症标签，持续打开市场。
07、Zolgensma：
创新支付方式的“天价药”
诺华单剂200万美元的Zolgensma是目前最贵的药物，上市后该药也遭到涉嫌数据操作的指控，且诺华迟迟不能报告其内部调查结果，又加上相关高管陆续离职，令整个事件变得扑朔迷离。FDA也因此推迟了对Zolgensma部分临床试验的批准。
虽然出现波折，但许多患者证实了Zolgensma是一种极为有效的疗法，仅需一次注射即可使其在运动能力方面出现显著改善。诺华也为药品支付方提供了基于治疗结果的协议，当且仅当药物起作用，支付方才需要在5年间完成总治疗费用的支付。目前该协议已经覆盖90%的商业医疗保险患者。Zolgensma的销售额也高于分析师预期，2019年6个月总收入就达到3.61亿美元。
08、Ozempic：
欲改写GLP-1药物市场格局
对于老牌糖尿病药物生产企业诺和诺德（Novo Nordisk）来说，索马鲁肽（Ozempic）是一个“承前启后”的产品，它承担者夺回老药GLP-1激动剂利拉鲁肽（Victoza）所失去的市场份额，以及为新上市的口服索马鲁肽（Rybelsus）争取市场的任务。在Ozempic上市之前，GLP-1激动剂市场主要被礼来（Eli Lilly）每周注射一次的度拉鲁肽（Trulicity）把持。
临床数据显示，Ozempic不仅可以降低血糖水平，比默沙东的DPP-4抑制剂西他列汀（Januvia）、阿斯利康的GLP-1激动剂艾塞那肽（Bydureon）效果更为明显，还有帮助患者减轻体重的作用。数据还显示Ozempic令患者中风风险降低39%，心血管事件总体风险降低26%，有望成为新一代的治疗标准。
2018年第三季度，Ozempic在美国2型糖尿病处方药领域获得主导地位，到2018年底，其销量正式超过Victoza。到了2019年，Ozempic在美国的市场占有率达到37%，目前，诺和诺德正在将营销重点放在市场上首款口服GLP-1激动剂Rybelsus上。
09、Tremfya：
数据优异助销售上量
强生本身拥有TNF抗体药物英夫利西单抗（Remicade）和IL-12/23抑制剂乌司奴单抗（Stelara），但尽管如此，Tremfya还是在皮肤抗炎领域发挥出了极大经济效益，可见该领域空间依旧巨大。
相关数据显示，Tremfya治疗中度至重度斑块性牛皮癣具有显著疗效，到第16周时，10例经治疗患者中至少有7例获得至少90%的 健康 皮肤，效果优于艾伯维的Humira。并且在一项头对头试验中，击败了诺华牛皮癣药物苏金单抗（Cosentyx）。得益于这些良好数据，Tremfya上市一年便获得4.16亿美元的收入。
不过，在礼来的一项治疗中度至重度斑块型银屑病的临床试验中，其银屑病药物Taltz击败了Tremfya，在用药12周内获得了更好的全身治疗效果，达到了其主要研究重点，或在今年获得FDA和EMA的扩适应症批准。
10、Dupixent：
“良心价”快速开发患者群
Dupixent是一种全人源化单克隆抗体，可抑制IL-4和IL-13的信号传导，也是唯一被批准用于6~11岁中度至重度特应性皮炎儿童群体的生物制剂。该药上市定价为37000美元，低于药物经济学研究所计算的成本效益阈值，受到外界好评。Dupixent上市后短短5周内，便获得了3500名临床患者，其增速远快于其他成功的皮肤科药物。在2017年第二季度，即上市后第一个完整季度中，Dupixent便获得了8500名患者买单，销售额超过1.18亿欧元。
到2019年底，Dupixent的销售额同比增长151％，达到20.7亿欧元（23.2亿美元）。据EvaluatePharma预测，2020年其销售额可能达到34亿美元。
关于《西他列汀》的内容今天先分享到这里，看完之后，相信对你有一定的帮助，最后要提醒各位，金融投资存在一定风险，要谨慎去操作
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